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全新毒性评价替代方法解决方案
随着毒理学的技术发展，替代毒理学将成为未来毒性评价技术的发展方向之一，即使用器官、组织或细胞作为实验材料，并替代传统基于动物的毒性实验方法。Thermofisher专注于开发最新的基于细胞的替代毒理学方法，并推出了一套体外毒性评价解决方案，正密切与国内各大替代毒理学机构合作。这套系统体外毒性评价系统包括 CellJet——唯一针对活细胞设计的3D生物打印建模平台和CellInsight——体外细胞毒性模型检测评价平台。CellJet的3D打印技术与CellInsight体外细胞毒性评价技术结合，可以高通量地建立不同种类人干细胞的多种分化模型模拟人体器官，研究这些模型“器官”暴露在不同种类不同浓度污染物后的反应，从而综合评价这些化学物的毒性情况，满足更高程度的分析工作。
四类基于细胞的替代毒理学方法范例：
| Genotoxicity遗传毒性 | Liver Toxicity肝毒性 | Endocrine Disruption内分泌干扰物 | Neurotoxicity神经毒性 | |
|---|---|---|---|---|
| 分析名称 | ToxInsight Micronucleus and Comet | ToxInsight DILI Assay | ToxInsight Endocrine Profiler Panel | ToxInsight Developmental Neurotoxicity Panel |
| 应用领域 | Pharma safety 药物安全 Food safety 食品安全 Chemical safety 化学品安全 | Pharma safety 药物安全 | Pharma safety 药物安全 Pesticide safety 杀虫剂安全 | Food safety 食品安全 Pesticide safety 杀虫剂安全 |
| 已报道可用模型 | 皮肤组织模型、气血屏障模型、肝组织模型、胚胎干细胞模型等 | 三维肝细胞芯片、原代肝细胞模型、肝组织模型等 | 二维、三维高通量细胞模型、组织芯片、多组织串联芯片等 | 神经发育模型、定向神经纤维生长模型、多细胞三维共培养模型等 |
| 基本原理 | Micronucleus OECD 487 and/or Comet detects genetic toxins of the Skin, airway, and liver | Multiple labeling method to indicate 5 key characters of liver cell line used to estimate liver toxins early in the drug discovery process | GFP cell lines used to detect endocrine activity associated with food packaging, agrochemicals, and cosmetics | PC12 cell derived neurite differentiation analysis to identify component interfering neuron development |
CellInsight 高内涵细胞定量成像分析平台
- 为定量成像定制的成像系统，获取清晰的细胞影像
- 最新固态光源技术，高效的激发，覆盖所有常用荧光染料
- 明场相差成像功能，获取无标记数据
- 大尺寸高灵敏度照相机，提供采集速度提高运行通量
- 自动聚焦技术，无需人工干预完成所有工作
- 人机交互式智能分析软件，无需图像分析知识
- 数据中心系统，兼容第三方图像，成为影像分析中心
- 内嵌式细胞毒性评价系统，为毒性评价替代方法专门设计
CellInsight是以细胞为研究单位的全自动多通道荧光定量细胞影像分析技术，不仅为研究者提供了图像信息等原始数据，也通过基于生物学原理的分析系统从原始数据中提炼具有生物学意义的数据，得到定量的、多方位的、具有统计学意义的结果。配合预设的多种毒性评价模型，可以用于多种毒性评价，如肝毒性、遗传毒性、神经毒性、类激素活性、皮肤变态反应等多个领域，并且正发展成为动物毒性方法的高通量毒性替代评价技术之一。
CellJet 3D生物打印系统
- 高速、高通量、高效自动化建模，低损耗、零误差
- 专利无损细胞控制系统，适用于原代细胞和干细胞
- 毫米级三维模型构建，充分保证样品内部气体和物质交换
- 薄片三维模型构建技术与定量成像无缝连接
- 多至16独立通道设置，适合于多细胞复杂模型构建
- 体外组织模型构建的最佳工具
3D生物打印是将生物墨水，即活细胞和生物基质等材料，模拟体内组织器官进行排列的技术，由于机体的复杂性，该技术应用于临床组织修复和替代还距离较远，但是在以毒理学为代表的体外研究与分析领域已经得到了极大的应用。CellJet是唯一针对活细胞设计的3D生物打印设备，是自动化体外建模的最佳工具。该自动化系统一方面更适合于高效高重复性的建立基于细胞的高通量毒性替代评价体系；另一方面，多通道的三维精准打印系统，解决了现有三维建模在药物渗透和检测方面的多个技术瓶颈，并使得更加接近于体内生物学环境的体外三维类组织模型的建立成为可能。
基于3D打印的肝毒性体外评价系统
在三维肝细胞模型的构建中，打印三维模型可以减少90%的建模误差，并缩小3D细胞培养体系至毫米以下水平，保证100%的气体交换、营养交换和待测样本的渗透，同时支持直接观察和检测，适用于宽场显微镜和高内涵成像设备。研究表明与同条件下二维培养相比，三维肝细胞模型药物反应体内一致性明显提升，与传统三维培养相比，模型局限性导致的实验结果误差显著下降。进一步通过3D打印技术构建的肝组织，经证实，可以观察到纤维化、硬化等病理过程，真正实现组织水平的毒性检测评估。
设备可以一次性快速检测化学物对3D打印的干细胞分化的肝脏细胞的多个标志物的影响，其中包括细胞数、DNA含量、ROS水平、GSH水平以及MMP水平，并记录活细胞状态下各个指标随时间变化的情况。根据细胞的影像学信息进行量化分析，并将所有的指标进行综合分析，从而得出化学物的毒性程度排序。根据后期的数据挖掘，还能够发现毒性的可能作用机理，为下一步研究或化学物设计指导方向。而且整个实验的时间也大大缩短，仅需1天时间就可以对数十甚至数百个化学物进行评价，相对于动物实验而言极大的提高了工作效率，而且体外毒性评价技术的运行成本更加低廉。
3D打印培养模型准备
五参数肝毒性体外评价
多指标荧光标记
化合物综合毒性排序
体外遗传毒性检测
三维活细胞打印技术，由于可在保证细胞活力、功能和状态完全不受影响的情况下，进行细胞的精准操控，成为了多种类组织模型的最佳构建工具。以皮肤为例，由于动物模型的限制，对体外皮肤组织模型的需求日益提高，从单细胞类型到多细胞类型，从片层结构到毛囊汗腺等功能结构的实现，活细胞打印技术提供了更多可能。
OECD 487标准的体外微核试验中建议使用细胞来替代动物遗传毒性评估，标准要求实验者为每一个样品记录至少4000个细胞，并清晰的标记出每个细胞的细胞核数量及微核数量，并需要对所有记录的细胞进行亚类分析。以目前的人力及技术而言，人工方法已经很难完成。
体外毒性评价系统CellInsight针对OECD 487标准建立了全自动的图像采集、图像分析及报告流程，将耗时数天的工作缩短到数个小时。同时该系统还保留所有的原始数据及图像信息，支持数据图像数据回溯查询。使得体外微核毒性评价技术的可行性增加，并且检测成本只有动物方法10%。
3D打印皮肤模型建立
CellInsight细胞遗传毒性定量评价
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