药物发现 - 使用冷冻电镜进行药物研究并发现新药物

使用冷冻电子显微术进行药物发现和开发

基于结构的药物设计的成功结果并不总是必然的。例如，膜蛋白或大分子复合物的结构通常无法通过晶体学或 NMR 快速获得，从而阻碍药物发现、影响药物设计过程。尽管膜蛋白占药物靶标的 60% 以上，但它们仅占现有晶体结构的 2%。这意味着很大程度上，研发人员在药物研发的过程中，缺少了结构信息的帮助。

在缩短新药上市时间的压力下，冷冻电子显微技术（冷冻电镜）可以帮助您更好地精准设计药物和对结构与活性关系的观察。这最大限度地减少了药物发现过程中必须合成和分析的化合物数量，从而更快速地为您提供高效的候选药物。

最新的电镜技术突破使冷冻电镜成为解析大型蛋白质复合物、GPCR、离子通道和抗体复合物结构的首选方法。冷冻电子显微技术可实现的分辨率、通量和易用性已大大提高，冷冻电镜文章发表的数量每月都在增加。

使用冷冻电镜进行各种靶点结构研究

无论您是结构生物学家、建模师、药物化学家还是药理学家，冷冻电镜都使您能够可视化各种大小的分子，并帮助您加快药物发现进程，加速药物研发项目的成功。以下仅为一些可以使用冷冻电子显微技术研究的潜在药物靶点。

G 蛋白偶联受体 (GPCR)

冷冻电镜是一种经过验证且广泛适用的基于结构的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 药物设计解决方案。冷冻电子显微术使您能够识别活性状态结构，在药物发现过程的早期揭示结合位点，并深入了解基于 Gs 和 Gi 的特异性。

离子通道

可以使用冷冻电镜确定的近乎天然的结构将离子通道带入了基于结构的药物设计领域。可以为一个样品找到多种不同状态的构象，并且可以深入了解通道的动力学或作用机制。

抗体

即使在低分辨率下，冷冻电镜也可以识别（非重叠）表位，通过创建双特异性抗体来利用协同效应，或随着时间的推移跟踪多克隆反应。

E3-连接酶

蛋白水解靶向分子（例如 PROTAC）使不可成药的目标可成药。使用冷冻电镜，您不会因为面临无法直接观察到linker而只能靠生化进行测试的情况。相反，您可以直接观察与 E3 连接酶复合的蛋白质的首选方向。

病毒

了解病毒表位的四级结构有助于为疫苗设计提供信息。冷冻电镜可以解析病毒的衣壳和非结构病毒蛋白，加速抗病毒药物的研发。

使用冷冻电镜加速药物设计

冷冻电镜技术专为蛋白质和小分子的结构分析而设计，例如单颗粒分析和微晶电子衍射 (MicroED)。您可以使用冷冻电镜以高分辨率可视化药物靶点复合物，从而深入了解小分子或大分子复合物的相互作用。通过单颗粒分析，您可以确定接近原子级的分子结构，指导化合物设计从热门到领先，甚至更远。冷冻电镜还擅长解析生物制剂的结构，从治疗性抗体表位定位到不断增加的大型生物药物，为药物发现的方方面面提供关键信息。

单颗粒分析——无需结晶解析蛋白质结构

单颗粒分析在过去几年迅速成熟，能够为各种复合物设计基于结构的药物，如GABAA 受体、TRP 通道和 GPCR 等膜蛋白。全球多个研究小组已成功且可重复地获得高分辨率的目标受体结构。

通过单颗粒分析，可以在一个样品中观察到多个构象，甚至可以进行计数，因为蛋白质/RNA 样品不受晶体接触的限制。

我们的单颗粒分析工作流程确保了从样品制备到图像采集和数据处理的顺畅路径。它将硬件与专用的自动化样本筛选软件集成在一起，以优化生化和玻璃化参数。Thermo Scientific 冷冻透射电子显微镜（冷冻透射电镜）让您能够以近原子分辨率可靠地生成 3D 结构。

MicroED – 电子结构化学

MicroED 是一种在冷冻电镜中进行的单晶衍射技术，它使用电子而不是 X 射线。更强的电子相互作用使您能够仅从化合物的纳米晶体中获得结构。早期的 MicroED 研究还表明，使用MicroED解析结构所需时间仅为几个小时。这为天然产物、珍贵配体和代谢物的结构表征开辟了前所未有的途径，甚至可以实现多晶型鉴定。

冷冻电镜入门

启动冷冻电镜设备进行药物发现可能是一项艰巨的任务，但赛默飞世尔科技决心使该过程尽可能简单。从融资方案到建筑规划，再到初始样品测试和安装，我们将全程陪伴您。我们的目标是帮助您尽快开始高效运行。您也可以选择收费服务提供商、冷冻电镜培训等。

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